Hubungan Dosis, Konsentrasi, dan Waktu Obat

Capaian pembelajaran

Menjelaskan hubungan dosis, konsentrasi plasma, dan waktu sebagai satu kesatuan pada kurva konsentrasi–waktu.
Membaca kurva dan menafsirkan perubahan kadar akibat perubahan dosis, laju absorpsi, bioavailabilitas, klirens, dan volume distribusi.
Menghitung durasi kerja, mula kerja, serta memperkirakan kadar baru ketika dosis atau fungsi organ berubah.
Mengenali pola kurva khusus (waktu tunda, puncak ganda, lepas lambat, non-linear) dan implikasi klinisnya.

Klik ! di samping simbol untuk membuka/menutup penjelasan variabel. Tombol ⛶ menampilkan satu kartu layar penuh; ▶ Mode presentasi menampilkan materi kartu demi kartu (← →, Esc keluar).

Kotak Rumus 7.1 & 7.2

Rumus proporsional hanya sahih bila tidak ada proses yang jenuh. t_d menganggap efek langsung mengikuti kadar plasma (tanpa histeresis).

Daftar singkatan dan simbol

Kurva sebagai neraca laju: masuk vs keluar

Selama laju masuk > laju keluar, kurva naik; saat sama, puncak; setelah laju keluar lebih besar, kurva turun. Obat model: oral 500 mg, F 0,8, Vd 25 L, ka 1,2 jam⁻¹, ke 0,1733 jam⁻¹.

0 jam

Kinetika linear: kadar sebanding dosis (Gambar 7.1 & Tabel 7.1)

Dosis Anda500 mg

Bentuk kurva, Tmax, dan t½ tidak berubah — inilah prinsip superposisi, dasar hampir semua perhitungan penyesuaian dosis.

Laju absorpsi (ka) vs jumlah absorpsi (F) — Gambar 7.2

Ubah ka atau F dan bandingkan dengan kurva acuan (putus-putus). ka mengubah kecepatan tanpa mengubah jumlah; F mengubah jumlah tanpa mengubah kecepatan.

Skenario klinis (Tabel 7.2)

ka (jam⁻¹)F

Tabel 7.2 — Membedakan perubahan laju dan jumlah absorpsi

Perubahan	Cmax	Tmax	AUC	Contoh penyebab
ka turun	Turun	Mundur	Tetap	Bersama makanan, lepas lambat, motilitas lambung turun
ka naik	Naik	Maju	Tetap	Larutan oral, tablet dispersi, metoklopramid
F turun	Turun	Tetap	Turun	Lintas pertama meningkat, kelasi antasida, disolusi buruk
F naik	Naik	Tetap	Naik	Penghambatan enzim usus (jus grapefruit), perbaikan formulasi

Klirens dan volume distribusi — Gambar 7.3

CL dan Vd adalah parameter fisiologis yang berdiri sendiri; ke dan t½ adalah turunannya.

CL (L/jam)Vd (L)

Tabel 7.3 — Matriks arah perubahan (dihitung dari model)

Studi kasus: GFR 35 mL/menit — kenaikan Cmax dosis pertama yang kecil dapat menipu

Penyesuaian: tanpa turunkan dosis ½ interval ×2

Pelajaran: dampak penurunan klirens baru tampak nyata setelah akumulasi. Penyesuaian yang tepat menurunkan dosis atau memperpanjang interval agar AUC kembali ke sasaran.

Durasi kerja setelah IV bolus — Gambar 7.4

Hubungan logaritmik: setiap penggandaan dosis hanya menambah satu t½, sementara C₀ cepat melampaui MTC — memperpanjang kerja dengan menaikkan dosis tunggal boros dan berisiko.

Mula kerja dan durasi pada pemberian oral (pengaruh ka)

ka formulasi A 1,20ka formulasi B 0,40

Absorpsi lebih lambat menunda mula kerja dan menurunkan puncak, tetapi dapat memperpanjang lama kadar di atas MEC — prinsip sediaan lepas lambat.

Hubungan kadar–efek: model E_max

EC50 5

1. Kadar vs waktu

2. Efek vs kadar (Emax)

3. Efek vs waktu

Empat pola kurva khusus — Gambar 7.5 & Tabel 7.4

Kurva abu-abu putus-putus = obat model acuan.

① Waktu tunda (t_lag)

Kadar nol di jam-jam awal, lalu naik tajam — tablet salut enterik, pengosongan lambung lambat.

t_lag

② Puncak ganda (sirkulasi enterohepatik)

Obat dikeluarkan ke empedu, disimpan di kandung empedu, dan dilepas kembali ke usus saat makan. Jangan memakai puncak kedua untuk menghitung ke.

Fraksi ke empeduWaktu makan

③ Lepas lambat & flip-flop

Puncak rendah, datar, melebar. Bila ka < ke, fase terminal mencerminkan absorpsi.

ka lepas lambat Tampilkan skala ln C (semilog)

④ Kinetika non-linear (enzim jenuh)

AUC naik lebih dari sebanding dosis — model Michaelis–Menten (ilustratif).

VmaxKm

Fenitoin (Css = Km·R ÷ (Vmax − R), Km 4 mg/L, Vmax 500 mg/hari, ilustratif): 300 → 400 mg/hari menaikkan Css > 2 kali.

Tabel 7.4 — Pola kurva khusus, penyebab, dan cara membacanya

Pola	Ciri pada kurva	Penyebab umum	Implikasi pembacaan
Waktu tunda (t_lag)	Kadar nol pada jam-jam awal, lalu naik tajam	Tablet salut enterik, pengosongan lambung lambat	Waktu diganti (t − t_lag); mula kerja tertunda
Puncak ganda	Dua puncak atau bahu pada fase menurun	Sirkulasi enterohepatik, absorpsi di dua lokasi usus	Jangan memakai puncak kedua untuk menghitung ke
Lepas lambat	Puncak rendah, datar, melebar	Sediaan modified release, depot	Fluktuasi kecil; t½ semu bisa lebih panjang (flip-flop)
Non-linear	AUC naik lebih dari sebanding dosis	Enzim/transporter jenuh (fenitoin, salisilat dosis tinggi)	Rumus proporsional tidak berlaku; kenaikan dosis kecil dapat berbahaya

Contoh perhitungan terapan (Contoh 7.1–7.5)

Buka langkah satu per satu; angka soal dapat diubah dan seluruh langkah dihitung ulang.

Latihan soal

Soal hitungan diperiksa otomatis (toleransi 2%); 🎲 untuk angka baru. Soal konsep dilengkapi poin kunci.

Daftar pustaka (Modul 07)

Shargel, L., Wu-Pong, S., & Yu, A. B. C. (2016). Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics (7th ed.). McGraw-Hill Education.
Rowland, M., & Tozer, T. N. (2010). Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications (4th ed.). Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins.
Winter, M. E. (2010). Basic Clinical Pharmacokinetics (5th ed.). Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins.
Bauer, L. A. (2021). Applied Clinical Pharmacokinetics (5th ed.). McGraw-Hill Education.
Birkett, D. J. (2009). Pharmacokinetics Made Easy (2nd ed.). McGraw-Hill Australia.
Rosenbaum, S. (2016). Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: An Integrated Textbook and Computer Simulations (2nd ed.). Wiley.
Tozer, T. N., & Rowland, M. (2006). Introduction to Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: The Quantitative Basis of Drug Therapy. Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins.
Holford, N. H. G., & Sheiner, L. B. (1981). Understanding the dose–effect relationship: clinical application of pharmacokinetic–pharmacodynamic models. Clinical Pharmacokinetics, 6(6), 429–453.

Obat model mengikuti modul (F 0,8; Vd 25 L; ka 1,2 jam⁻¹; ke 0,1733 jam⁻¹). Parameter pola khusus dan fenitoin bersifat ilustratif.