SimMetabolisme — Biotransformasi Obat Fase I, Fase II & Faktor yang Memengaruhinya

FAR503 Farmakokinetik · Sesi 4 · simulasi, kalkulasi, animasi mekanistik, dan laporan

Ilustrasi mekanistik: tiap titik mewakili sejumlah molekul obat. Jumlah titik mengikuti persamaan di panel rumus, sehingga yang terlihat di animasi sama dengan hasil perhitungan. Warna variabel pada rumus sama dengan warna labelnya di animasi.

Variabel

Mengubah variabel akan memulai ulang animasi.

■ jumlah obat (A, M)■ volume/ruang (Vd, V)■ laju/klirens (k, CL)■ konsentrasi (C)■ fraksi (F, f)
Rumus dengan nilai saat ini
Grafik terbentuk seiring waktu

Ilustrasi biomolekuler tiap jenis reaksi fase I dan fase II (Tabel 4.2 dan 4.4). Struktur yang tergambar adalah bagian molekul yang bereaksi; sisa molekul ditulis R. Ikuti langkah demi langkah: gugus yang bereaksi disorot kuning, panah merah menunjukkan arah serangan pasangan elektron, dan kotak enzim/kofaktor menampilkan perubahan keadaannya. Arahkan kursor ke atom, heme, atau kofaktor untuk penjelasan.

Pilih reaksi

Langkah
Perubahan sifat molekul

Klirens hepatik adalah hasil kali aliran darah hati dan rasio ekstraksi: CLH = Q × EH. Obat berekstraksi tinggi (EH > 0,7) bersifat flow-limited: klirensnya mengikuti aliran darah. Obat berekstraksi rendah (EH < 0,3) bersifat capacity-limited: klirensnya mengikuti kapasitas enzim dan fraksi bebas. Ubah aliran darah (mis. gagal jantung) dan bandingkan kedua kelompok.

Parameter

Kasus
Masukan
Klirens hepatik vs aliran darah hati (model well-stirred)
Langkah perhitungan

Kadar tunak rata-rata berbanding terbalik dengan klirens: Css = F·Dosis/(CL·τ). Induksi menaikkan CL secara bertahap (sintesis enzim baru, penuh dalam 1–2 minggu, mereda dalam 2–4 minggu). Inhibisi menurunkan CL secara langsung (1–2 hari). Grafik menampilkan perjalanan kadar harian selama zat penginduksi/penghambat diberikan lalu dihentikan.

Parameter

Kasus
Jenis interaksi
Kadar tunak rata-rata harian selama interaksi
Langkah perhitungan

Fraksi yang diekskresi utuh fe = CLrenal/CLtotal dan fraksi yang dimetabolisme fm = 1 − fe menentukan organ mana yang paling memengaruhi eliminasi obat. Simulasikan penyakit hati dan penyakit ginjal untuk melihat perubahan klirens total dan penyesuaian dosis.

Parameter

Kasus
Komposisi klirens total: normal, penyakit hati, penyakit ginjal
Langkah perhitungan

Pada dosis terapetik ± 85–90% parasetamol dikonjugasi (glukuronida, sulfat) dan hanya 5–10% dioksidasi CYP2E1/CYP3A4 menjadi NAPQI yang segera dinetralkan glutation (GSH). Pada dosis berlebih, sulfasi dan glukuronidasi jenuh, porsi NAPQI naik, dan bila GSH turun di bawah ± 30% NAPQI berikatan dengan protein hepatosit. Model ini bersifat ilustratif untuk memahami mekanisme, bukan untuk menilai pasien.

Parameter

Cadangan glutation hati (% normal)
Jumlah kumulatif tiap jalur
Langkah perhitungan

Polimorfisme CYP2D6 menghasilkan fenotipe PM (poor), IM (intermediate), NM/EM (normal/extensive), dan UM (ultrarapid). Untuk prodrug seperti kodein, PM tidak merasakan analgesia dan UM berisiko depresi napas akibat morfin berlebih. Untuk obat aktif seperti metoprolol arahnya terbalik: PM berisiko kadar berlebih dan UM berisiko gagal terapi.

Parameter

Obat
Fenotipe
Kadar senyawa aktif pada keempat fenotipe (ilustratif)
Langkah perhitungan

Isoenzim sitokrom P450 utama beserta contoh substrat, inhibitor, dan induktornya (Tabel 4.3), serta reaksi fase I (Tabel 4.2) dan fase II (Tabel 4.4). Ketik nama obat untuk mencari dan memeriksa potensi interaksi.

Reaksi fase I (fungsionalisasi)

Reaksi fase II (konjugasi)

Empat kemungkinan hasil metabolisme (Tabel 4.1)

Ringkasan rumus Modul 04 dan rumus tambahan yang dipakai aplikasi.

Klirens hepatik (Kotak 4.1)

EH = (Cmasuk − Ckeluar) / Cmasuk
CLH = Q × EH ; Q ≈ 1,5 L/menit = 90 L/jam
CLtotal = CLhepatik + CLrenal
fe = CLrenal/CLtotal ; fm = 1 − fe

Model well-stirred

EH = fu·CLint / (Q + fu·CLint)
CLH = Q·fu·CLint / (Q + fu·CLint)
E tinggi: CLH ≈ Q (flow-limited) · E rendah: CLH ≈ fu·CLint (capacity-limited)
FH = 1 − EH (fraksi lolos lintas pertama hati)

Kadar tunak & interaksi

Css,rata = (F × Dosis) / (CL × τ)
Dosis baru = Ctarget × CLbaru × τ / F
Dosis disesuaikan sebesar rasio CLbaru/CLlama
Onset induksi 1–2 minggu (sintesis enzim) · inhibisi 1–2 hari

Kinetika perubahan enzim (model aplikasi)

E(t) → Ebaru dengan t½ pergantian enzim : E(t) = Ebaru + (E0 − Ebaru)·e−kdegt
V·dC/dt = F·Dosis/τ − CL(t)·C

Parasetamol (model ilustratif)

Glukuronidasi = Vg·A/(Kg + A) ; Sulfasi = Vs·A/(Ks + A)
Oksidasi CYP2E1 → NAPQI = kc·A
NAPQI dinetralkan GSH; bila GSH < ± 30% → ikatan kovalen dengan protein hepatosit

Farmakogenetik CYP2D6

Skor aktivitas: PM 0 · IM 0,25–1 · NM 1,25–2,25 · UM > 2,25
Prodrug: AUCmetabolit aktif ∝ fm,CYP2D6 ∝ skor aktivitas
Obat aktif: CL = CLlain + CL2D6·(skor/2) ; AUC = F·D/CL

Rumus, nilai rujukan, dan kasus dalam aplikasi ini mengacu pada pustaka berikut. Pustaka [1]–[6] berasal dari daftar pustaka Modul 04 FAR503; [7]–[12] adalah sumber asli konsep tertentu. Nomor sitasi di setiap modul merujuk ke daftar ini.

Catatan penggunaan

Aplikasi ini adalah alat bantu belajar. Parameter model parasetamol, farmakogenetik, dan kinetika enzim bersifat ilustratif untuk memperlihatkan mekanisme, bukan untuk menilai pasien atau menentukan dosis. Untuk keputusan klinis, gunakan data pasien, pemantauan kadar, dan pedoman resmi.

Identitas laporan

Laporan tersimpan selama halaman terbuka. Untuk PDF, pilih "Save as PDF" pada dialog cetak.